目前，结直肠癌（CRC）仍然严重威胁我国人民的生命健康。近年来，CRC领域研究热点众多，占比约95%的微卫星稳定（MSS）型晚期CRC便是研究热点之一，原因是这类型CRC对免疫单药治疗反应甚微。研究发现，免疫治疗联合抗血管生成药物可以治疗并改善MSS型CRC患者的疗效和预后。本文将分享瑞戈非尼联合免疫治疗MSS型CRC患者，打破晚期CRC前线治疗耐药困局，患者获得CR显著效果的临床病例，供大家交流和参考。 一般资料：患者男性，52岁。 既往史：吸烟10年，20支/天，戒烟3年。 主诉：2019年10月因无明显诱因出现便血及腹痛；肠镜活检示为腺癌。 入院检查：2019年10月，PET/CT提示1、乙状结肠壁明显不规则增厚，局部呈肿块样突向腔内，相应管腔狭窄，摄取增高，符合乙状结肠恶性肿瘤改变。2、腹膜后、腹主动脉旁及左侧锁骨上数个增大，淋巴结影，考虑淋巴结转移。 图1 PET/CT（2019-10） 随后行颈部淋巴结穿刺活检术，病理示为腺癌，免疫组化提示肠道来源。 诊断：乙状结肠腺癌伴腹膜后、腹主动脉旁、左锁骨上淋巴结节转移 IV期（K-RAS、N-RAS、BRAF野生型）。 二线治疗 二线发生耐药后，复查提示疾病进展（PD）。重新进行基因检测提示：K-ras、N-ras、BRAF突变均为野生型，免疫组化：MLH1(+)、MSH-2(+) 、MSH-6(+)、 PMS-2(+)，MSS型。 三线治疗 手术治疗 腹部CT提示乙状结肠肠壁均匀增厚，结肠及部分小肠肠梗阻；腹膜后及腹腔内淋巴结增多、肿大，周围脂肪间隙模糊。肠镜检查提示距肛25 cm处肠腔狭窄，内镜无法通过。 2020年10月26日，予以患者在全麻下行腹腔镜“乙状结肠癌切除术+肠粘连松解术+膀胱部分切除术+肠排列术”。 术后病检：（乙状结肠及肿瘤）缩窄处组织及浆膜外结节均见纤维增生，血管扩张充血并组织细胞增生伴淋巴细胞及异物巨细胞反应，未见癌残留。病理标本“吻合口近、远端”均未见癌累及，送检“膀胱壁组织”、“盆壁结节”均未见癌，送检“系膜根部淋巴结”5枚、“肠旁淋巴结”10枚、“肠周淋巴结”10枚未见癌转移。 维持治疗：结直肠癌术前辅助研究提示免疫治疗具有长拖尾效应，在没有病灶的情况下，建议使用满2年。术后病检显示无病灶，停用瑞戈非尼，信迪利单抗200 mg q3w免疫维持。 2021年4月15日，复查PET/CT提示：1、乙状结肠癌术后，术区吻合口局部未见肿瘤复发。2、左侧锁骨下区四灶增大淋巴结影伴其内一枚淋巴结18F－脱氧葡萄糖（FDG）代谢异常增高，提示恶性病变（转移性）或肿瘤活性仍存表现，其余FDG代谢未见增高淋巴结；全身其余部分未见确切转移性病变。随后调整治疗方案，重新行瑞戈非尼160 mg qd+信迪利单抗200 mg q3w，持续用药至2022年4月25日。治疗期间，于2021年5月24日行左锁骨上转移淋巴局部放疗。 2022年4月25日，复查PET/CT提示：1、乙状结肠癌术后，术区吻合口局部未见肿瘤复发。2、左侧锁骨下区FDG代谢未见增高淋巴结，提示肿瘤活性受抑表现；全身其余部分未见确切转移性病变。3、左肺少许慢性炎性变，肺气肿。4、纵隔少许淋巴结炎性增生。5、肝脏多发囊肿，右肾囊肿。6、颈、胸及腰椎部分椎体骨质增生。7、全身其余部位PET/CT显像未见异常。疗效评价为疾病完全缓解（CR）。经全科讨论后，停用瑞戈非尼，继续信迪利单抗免疫维持治疗。 接下来三线的治疗选择对于患者的生存预后十分重要。在决定三线治疗选择时，首先，考虑是否继续应用化疗的Re-challenge方案。由于一、二线的长期化疗导致可能患者骨髓抑制及重要脏器功能不同程度损伤，基础状态差；且化疗具有一定的免疫抑制副作用，导致机体抵抗能力下降；此外，化疗失败后可诱导机体产生多药耐药（MDR）基因的高表达，导致对其他化疗药物交叉耐药[1]。以上状况均不利于患者在三线治疗中再次接受化疗Re-challenge方案。 患者前线应用抗血管药物贝伐珠单抗治疗，发生耐药。作为具有丰富靶点的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼，可通过抑制VEGF轴、VEGF替代通路的TIE-2等靶点，以及TAM细胞的CSF-1R靶点，持续抗血管，改善肿瘤微环境，克服贝伐珠单抗耐药[2-8]。在发挥抗血管生成作用的同时，还可以发挥抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移和抗免疫抑制的作用[9,10]。瑞戈非尼自2017年在我国获批上市，已在晚期CRC患者的治疗中显示出临床获益，且被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》，推荐用于CRC姑息治疗组三线方案。CONCUR研究中，相较于安慰剂组，瑞戈非尼显著降低了三线治疗晚期CRC患者高达45%的死亡风险。 此外，在CRC的三线治疗中，持续的抗血管生成治疗很有必要。因为持续抗血管生存对肿瘤抑制具有较为重要的作用，如果停用抗血管生成治疗，可能会导致肿瘤增殖，不利于对肿瘤的控制。同时，患者属于MSS型，这部分结肠癌患者相比微卫星高度不稳定（MSI-H）型患者，从免疫单药治疗中获益有限，可联合抗血管生成治疗提升患者的获益。 已有多项研究证实了瑞戈非尼联合免疫治疗,从机制上可以起到“1+1>2”的增效作用[11-14]，提升CRC患者获益[15,16]。REGONIVO是一项开放性、剂量探索和剂量扩展型Ⅰb期临床试验，结果显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗（既往中位治疗线数是3线）转移性结直肠癌（mCRC）患者的客观缓解率（ORR）为36%，无进展生存期（PFS）为7.9个月，1年OS率为70%[8]，患者获益明显。 另外一项应用瑞戈非尼联合信迪利单抗用于挽救性治疗非MSI-H mCRC的疗效和安全性的单臂研究，纳入了非微卫星高度不稳定(MSI-H) mCRC患者24例，接受瑞戈非尼和信迪利单抗治疗，中位PFS为4.2月，中位OS仍未达到。此研究的客观缓解率（ORR）结果与REGONIVO研究类似。进一步证实了瑞戈非尼联合信迪利单抗具有良好的耐受性和可控的安全性[17,18]。 病例中，三线治疗为患者停用化疗，采用瑞戈非尼联合免疫治疗策略，患者获益十分显著，达到了CR状态。 病例作者 李争光 肿瘤学博士，副主任医师 成都市第七人民医院天府院区肿瘤科主任 四川省卫健委第十二批学术技术带头人后备人选 成都市肿瘤性疾病治疗质量控制中心副主任 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤消融专委会委员 四川省医学会肿瘤学专委会常委 四川省医学会放射肿瘤分会委员 四川省康复医学会肿瘤学专委会委员 四川省预防医学会肿瘤营养专委会委员 四川省医学传播学会癌症防治分会副会长 四川省抗癌协会肿瘤疼痛专委会常委 四川省抗癌协会肿瘤靶向专委会委员 成都市抗癌协会肿瘤精准医学专委会副主委 成都市抗癌协会肿瘤治疗专委会常委 成都市抗癌协会CMUP专委会常委 成都高新医学会肿瘤学专委会副主委 成都市中西医结合肿瘤学会委员 MDT意见专家 张显平 成都市第七人民医院 教授 胃肠外科主任 发表学术论文10余篇 获厅局级科学技术进步奖两项 国际肝胆胰协会委员 四川省预防医学会院内VTE防控组委员 四川省普外专委会疝与腹壁外科学组委员 主要从事胃肠外科临床工作 擅长： 腹腔镜全胃切除术 腹腔镜小肠切除术 腹腔镜结直肠癌根治术 腹腔镜腹腔肿瘤及腹膜后肿瘤切除术 腹腔镜腹股沟无张力修补术 腹腔镜食管裂孔疝修补术等腹腔镜微创外科手术 2019年在医院率先主持开展： 腹腔镜胰十二指肠切除术、 腹腔镜腹膜前间隙疝修补术（TEP)、 经自然腔道标本取出（NOSES)结直肠癌根治术、 全结直肠切除回肠储袋式肛管吻合术等新技术。 参考文献 1、徐志渊、李德锐等，肿瘤化疗多药耐药研究新进展，中国肿瘤. 2006,(06)； 2、De Palma M, et al. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2017 Aug;17(8):457-474； 3、23.Jayson GC, et al. Antiangiogenic therapy in oncology: current status and future directions. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):518-29； 4、24.Bueno MJ, et al. Personalising and targeting antiangiogenic resistance: a complex and multifactorial approach. Br J Cancer. 2017 Apr 25;116(9):1119-1125； 5、25.Sun X, et al. CXCR4-targeted therapy inhibits VEGF expression and chondrosarcoma angiogenesis and metastasis. Mol Cancer Ther. 2013病例基本情况
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